Пептиды. Часть 1

Автор: Дмитрий Устименко
Опубликовано в журнале «Железный Мир №1 2013»

Экспансия пептидов в наш традиционный и вполне прогнозируемый мир фармакологической поддержки силовых видов спорта началась относительно недавно. При этом «наступление» началось по нескольким фронтам сразу, а именно: препараты для «подтяжки» отстающих мышц; препараты общеанаболического действия; жиросжигательные препараты; препараты, повышающие выносливость; улучшающие заживление и восстановление после травм; способствующие улучшению загара; даже препараты, повышающие либидо как у мужчин, так и у женщин. То есть, как вы видите, все сегменты рынка, а также все оттенки нелегкой спортивной жизни современного силовика оказались под прицелом вышеуказанных новинок. К сожалению, подробно описать все плюсы и минусы всех пептидных продуктов будет невозможно по причине недостаточной вместимости нашего печатного издания, потому предлагаем вашему вниманию вводную статью о подгруппе пептидов, способствующих повышенной секреции гормона роста, однако и эта работа достаточно объемна, потому статья растянется на несколько номеров. Начнем с описания механизма действия и видов пептидов и закончим конкретными схемами употребления, оценки эффективности и сочетания с другими гормональными препаратами.

Итак, соматолиберины.
Первые упоминания о данных продуктах на просторах СНГ, а точнее на просторах русского сегмента всемирной паутины, датируются где-то 2010 годом. Хотя своих поклонников данный класс «пептидов» вот уже как пять-шесть лет уверенно завоевывает в США, Австралии, Европе. Если же обратить внимание на научные статьи, посвященные этим препаратам, то научное сообщество интересуется данными вопросами еще с конца 70-х годов прошлого столетия. Тем не менее, отставать от кого-либо мы не собираемся, поэтому давайте вместе разберемся в этой новелле современной спортивной фармакологии.
Для начала определимся, какие именно «пептиды», представленные на рынке, мы можем отнести к подгруппе соматолиберинов. К данной подгруппе относятся GHRH, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, Ipamorelin, GRF 1-29, Mod GRF 1-29, Tesamorelin, CJC 1295.

Если вы обратили внимание, в данном разделе слово «пептиды» пишется в кавычках, и это неспроста. Дело в том, что пептидами в их классическом понимании являются только GHRP-6, Hexarelin, GHRP-2, Ipamorelin. Остальные препараты (GHRH, GRF 1-29, Mod GRF 1-29, Tesamorelin, CJC 1295) – это аналоги релизинг-гормона гормона роста. По сути, говоря о пептидах, зачастую предполагают именно указанные белково-пептидные гормоны.

Механизм высвобождения гормона роста
Все основное действие пептидов сводится лишь к одной главной цели – повышению высвобождения гипофизом эндогенного гормона роста. При этом не следует забывать, что нашей эндокринной системой и так все предусмотрено и продумано, и в данном случае пептиды являются лишь эффективными «помощниками». Для того чтобы понимать, как они работают, давайте посмотрим на систему секреции гормона роста.
Данная система состоит из 4-х основных элементов: релизинг-гормона гормона роста, соматостатина, грелина и соматотропной клетки передней доли гипофиза. Конечно, найдутся критики, утверждающие, что эта система более обширна, и они будут правы, но с целью лучшего понимания основных принципов я позволил себе сделать небольшое упрощение.
Запускает эту систему гипоталамус, секретируя релизинг-гормон гормона роста (РГГР) (он же соматотропин релизинг-гормон, он же соматолиберин, он же соматотропин-релизинг-фактор), который переносится портальной системой кровеносных капилляров в переднюю долю гипофиза, где, связываясь с рецептором GHRH-R, посылает сигнал соматотропной клетке гипофиза о высвобождении гормона роста. При этом следует отметить, что после связывания РГГР с его «родным» рецептором происходит активация протеинкиназы А (протеинкиназа, активность которой зависит от уровня циклического аденозинмонофосфата в клетке), которая благодаря своим свойствам делает мембрану клетки более восприимчивой к ионам кальция, таким образом повышается количество кальция внутри клетки. Увеличение концентрации ионов кальция внутри соматотропных клеток приводит к высвобождению данными клетками гормона роста.
Следующий элемент нашей системы – это гормон соматостатин, также секретируемый нейронами, расположенными в дугообразном, пери- и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, и фактически является «выключателем» (антагонистом), подавляющим секрецию гормона роста. Это происходит благодаря тому, что соматостатин в первую очередь «тормозит» протеинкиназу А, что приводит к тому, что кальций не поступает в соматотропную клетку, и клетке удается удержать гормон роста. Любопытным является тот факт, что хотя соматостатин и подавляет секрецию гормона роста, он не оказывает влияние на выработку и накопление соматотропина соматотропной клеткой гипофиза.
Грелин был открыт и вошел в номенклатуру как самостоятельный элемент сравнительно недавно. Было отмечено, что синтезируемый в желудке грелин влияет на секрецию СТГ посредством активации специфических рецепторов GHS-R соматотропной клетки. При этом принципиальное отличие воздействия грелина на соматотропную клетку от воздействия натурального релизинг-гормона заключается в том, что грелин, связываясь с GHS-R рецептором, не активирует протеинкиназу А. После связывания с рецептором, в клетку прекращается поступление ионов калия, что приводит к деполяризации мембраны соматотропной клетки. И после этого этапа точно так же, как и в случае с натуральным релизинг-гормоном, возрастает уровень ионов кальция, и клетка получает сигнал высвобождать гормон роста. Кроме того, помимо разных алгоритмов воздействия на соматотропную клетку, принципиальным отличием грелина от соматолиберина является невосприимчивость к блокирующему влиянию соматостатина.
Четвертым элементом является сама соматотропная клетка передней доли гипофиза, которая накапливает гормон роста и, реагируя через рецепторы на сигнал, посылаемый тем или иным гормоном, высвобождает или же удерживает соматотропин. При этом однозначного мнения в научных кругах, каким именно образом происходит производство гормона роста, до сих пор нет.
Как видите, данная система довольно-таки проста, и пептиды (соматолиберины и грелин-миметики) являются своеобразными «сигнализаторами», которые, по-своему влияя на соматотропную клетку передней доли гипофиза, понуждают данную клетку секретировать гормон роста.

Что во флаконе?
Теперь, когда мы немного разобрались с матчастью, давайте перейдем к более практичным вопросам.
Когда мы берем в руки флакон с пептидом, что мы видим (рис. 1)? Мы видим белый порошок либо белые кристаллы, помещенные во флакон. Этот порошок зачастую бывает равномерно рассыпан или имеет форму таблетки или комочков, хотя бывает, что кристаллы располагаются не только на дне, но и на стенках флакона. Почему один и тот же препарат по-разному выглядит?
Дело в том, что одинаковое количество пептида попадает во флакон не вручную, а с помощью машины. После частичной закупорки флакон перемещается в лиофилизатор, где содержимое обрабатывается потоком азота, за счет чего получается своеобразная «турбулентность». Далее флакон полностью закупоривается внутри лиофилизатора и «продукт» поддается заморозке. В зависимости от того, как быстро происходит заморозка, пептид и имеет разную форму внутри флакона. Т. е. если заморозка происходила быстро, «вихрь» из пептида и азота внутри флакона не успевает осесть на дно и получаются причудливые пептидные формы и узоры. Либо наоборот, заморозка происходила не быстро, что дало возможность пептиду осесть и сформироваться в виде плотной таблетки.

Описание препаратов
Если вы обратили внимание, в начале данного повествования я упомянул о разделении «пептидов» на две группы: на релизинг-пептиды гормона роста и аналоги релизинг-гормона гормона роста. Подобная классификация позволяет лучше понимать природу данных препаратов и принципы их воздействия на соматотропную клетку передней доли гипофиза. Давайте рассмотрим их поподробнее.

Релизинг-пептиды гормона роста и их влияние на секрецию гормона роста
Данная подгруппа фактически является грелин-миметиками, поскольку передача сигнала от пептида к соматотропной клетке происходит через GHS-R рецептор, через который обычно воздействует грелин. Хотя некоторые пептиды из данной подгруппы (такие как Ipamorelin и Hexarelin) не оказывают существенного влияния на секрецию грелина, но благодаря взаимодействию с соматотропной клеткой через GHS-R рецептор, данные пептиды также принято относить к грелин-миметикам.

Итак, GHRP-6 (Growth Hormone Releasing Peptide — 6).
Данный пептид был синтезирован в далеком 1980 году. Пептид состоит из шести аминокислотных остатков в следующей последовательности: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. До синтеза данного вещества в том виде, в котором мы его привыкли видеть, оно прошло эволюцию от Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2 и His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2.
Характерным отличием GHRP-6 от своих «соседей» является возникновение очень сильного чувства голода (благодаря максимальной секреции грелина). При этом гормон роста также высвобождается в одном из самых больших количеств, по сравнению с другими грелин-миметиками.

Hexarelin
Синтезирован в 1992 году. Состоит из следующей аминокислотной последовательности: His-D2MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
Характерным отличием Hexarelin от остальных грелин-миметиков является максимальная секреция гормона роста, без выраженного влияния на секрецию грелина. При этом важным фактором, выделяющим данный пептид из своей подгруппы, является то, что Hexarelin подвержен лишь незначительному влиянию снижения чувствительности рецепторов в ответ на принятие пищи сразу после укола.

GHRP-2 (Growth Hormone Releasing Peptide — 2)
Синтезирован в 1993 году. Его структура следующая: D-Ala-D-2 Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Путем замены триптофана в D-форме на D-2-(2-нафтиламин) и гистидина на аланин в D-форме, был синтезирован более сильный релизинг-пептид с меньшим влиянием на выброс кортизола и пролактина, получивший название GHRP-2. При этом чувство голода, появляющееся после инъекции данного пептида, не такое интенсивное, как после введения GHRP-6.

Ipamorelin
Синтезирован в 1998 году. Состоит из следующей аминокислотной последовательности: Aib-His-D-2-Nal-DPhe-Lys-NH2 (Aib – гамма-аминомасляная кислота (GABA); D-2-Nal – это «D» форма 2-нафтиламина). Обладает свойством существенно повышать высвобождение гормона роста без какого-либо влияния на секрецию кортизола и пролактина. При этом не повышает чувство голода после инъекции. В ряде случаев, благодаря добавлению в его структуру GABA, после использования данного пептида отмечалось возникновение сонливости. Ipamorelin также способен увеличивать (удлинять) фазу медленного сна, что способствует более глубокому сну и дополнительной секреции гормона роста.

Аналоги релизинг-гормона гормона роста и их влияние на секрецию гормона роста
Как уже описывалось выше, данная подгруппа пептидных продуктов включает в себя синтетический релизинг-гормон гормона роста GHRH (он же соматотропин релизинг-гормон, он же соматолиберин, он же соматотропин – релизинг-фактор) и его синтетические аналоги, такие как GRF 1-29, Mod GRF 1-29, Tesamorelin, CJC 1295. Данные вещества передают сигнал о секреции гормона роста, связываясь с соматотропной клеткой гипофиза через GHRH-R-рецептор.

GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone), он же GRF (1-44)
Впервые данный гормон был обнаружен учеными Green и Harris в далеком 1947 году. Он имеет следующую аминокислотную последовательность: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2. Период «полужизни» в плазме крови около 5 минут. Подвержен подавлению соматостатином.

GRF (1-29), он же Sermorelin
Относительно других белково-пептидных гормонов, GRF (1-29) синтезирован не так давно, а именно в 1998 году. Он имеет следующую аминокислотную последовательность: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. Как видите, гормон имеет «длину» в 29 аминокислотных остатков. Было отмечено, что именно этот «фрагмент» отвечает за способность данного гормона связываться с рецептором и передавать сигнал о секреции соматотропина. Но, к сожалению, подобное «укорачивание» не поспособствовало «удлинению» периода полураспада в плазме крови, который остался на уровне 5 минут. Он также подвержен подавлению соматостатином.

D-Ala2 GRF (1-29)
Последовательность аминокислотных остатков: Tyr-DAla-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. Данный гормон был получен путем замены L (Levo) формы аланина на D (Dextro) форму аланина, что позволило продлить период полураспада в плазме крови до 10 минут. Подвержен подавлению соматостатином.

Modified GRF (1-29), или Mod GRF (1-29)
Данный белково-пептидный гормон был изобретен путем замены в D-Ala2 GRF (1-29) 2-й, 8-й, 15-й и 27-й аминокислотных остатков. Последовательность аминокислотных остатков получилась следующая: Tyr-DAla-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-NH2. Данная «реконструкция» позволила добиться увеличенного периода полураспада в плазме крови, который стал, относительно других аналогов, по-настоящему рекордным и равен 30 минутам. К сожалению, это также не позволило преодолеть подавление соматостатином.

Tesamorelin, он же TH9507, он же Egrifta
Данный белково-пептидный гормон не распространен на территории СНГ. Не могу точно сказать почему, но предполагаю, что это из-за того, что многие китайские производители не занимаются его синтезом, соответственно, продавцы его нам и не продают. Tesamorelin был разработан канадской компанией Theratechnologies Inc. и зарегистрирован под названием Egrifta. Последовательность аминокислотных остатков следующая: (N-(trans-3-hexenoyl)-[Tyr1]hGRF(1–44)NH2 acetate (CH3CH2CH=CHCH2CO-Tyr 1-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-ThrAsn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu 44-CONH2). Отличительным свойством Tesamorelin от других «одногруппников» является длинная «жизнь» в плазме крови, которая достигает 8 часов, при этом концентрация гормона роста не постоянная, а имеет пульсирующий характер. Максимального количества секреция эндогенного соматотропина достигает в первый час после инъекции, оно (количество) равно 20 нг/мл при подкожной инъекции пептида в дозировке 1 мкг/кг. Кроме того, данному пептиду удалось преодолеть отрицательное влияние соматостатина.

CJC-1295, он же CJC-1295 with DAC, он же DAC GRF
После открытия соматолиберина ученым сообществом безостановочно ведутся баталии за продление периода полураспада данного релизинг-фактора. Как вы видите, с 1947 года по настоящее время GHRH «эволюционировал» с 5 до 30 минут и даже до 8 часов. При этом ученым удалось «продлить жизнь» релизинг-гормону, но не удалось увеличить количество секретируемого гормона роста. Если вы обратили внимание на краткое введение в матчасть, а именно на механизм секреции гормона роста под воздействием соматолиберина, то, без сомнения, вам будет понятно, почему не получается увеличить количество высвобождаемого соматотропина, применяя лишь соматолиберин. Но мы немного отклонились от предмета нашего повествования.
Венцом эволюции соматолиберина можно было бы назвать творение канадской компании ConjuChem Biotechnologies Inc. под названием CJC-1295 (CJC – это и есть аббревиатура от названия компании ConjuChem), которой удалось продлить период полураспада GHRH до рекордных 28 дней. Подобное стало возможным благодаря присоединению к аналогу релизинг-гормона D-Ala2 GRF (1-29) молекулы альбумина, и аминокислотная последовательность стала выглядеть следующим образом: Tyr-DAla-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-Lys-(Maleimidopropionyl)-NH2. Максимальная секреция гормона роста (на уровне 20 нг/мл) наблюдалась в первые 2 часа после введения CJC-1295, которая затем (на протяжении 5 часов после инъекции) спадает до уровня 3 нг/мл и так длится (иногда «подпрыгивая» до 5 нг/мл) до 28 дней. Соматостатин в первый день введения CJC-1295 «отключается» и начинает «робко» нормализоваться только со 2-го дня, не оказывая сильного воздействия на соматотропную клетку.
Конечно, данный продукт можно было бы назвать революцией, но петь дифирамбы не стоит. Все дело в том, что высвобождению соматотропина должно предшествовать накопление данного гормона соматотропной клеткой. Т. е. представьте себе сосуд на 1 литр, который постепенно полностью заполнили жидкостью и потом опустошили. Количество налитой и вылитой жидкости будет равно одному литру. Налив 1 литр, невозможно вылить 5. Взяв за основу данную метафору, мы сможем понять, почему максимальной секреции гормона роста удалось достичь только в первый день применения CJC-1295. Но это не самое важное. Гораздо серьезнее то, что, воздействуя на соматотропную клетку через родной GHRH-R, указанный релизинг-гормон постоянно посылает сигнал соматотропной клетке на высвобождение соматотропина, не позволяя его накопить. При этом соматотропная клетка, также пытаясь приспособиться к неприродной «суперконцентрации» соматолиберина, начинает уменьшать количество рецепторов на своей мембране. Таким образом, секреция гормона роста также падает. Ну и самое неприятное – это то, что все эти эффекты сопровождаются не совсем приятными явлениями, такими как временное нарушение давления, тошнота, потливость, головные боли, слабость. Весь этот «букет» полностью нивелирует «революционность» CJC-1295 и делает бесперспективным его использование вне медицинских целей.
Если вы обратили внимание, в вышеуказанном перечне я не отметил CJC-1295 без DAC как самостоятельный продукт. Это не случайно. Все дело в том, что данного гомона не существует. По сути, это и есть Mod GRF (1-29). Никаких структурных, молекулярных отличий (как и отличий во влияниях на соматотропную клетку) между CJC-1295 без DAC и Mod GRF (1-29) нет. Отличие только в названии, а если точнее, то в наклейках на флаконах. Данная ситуация возникла на рынке пептидов из-за того, что многие китайские производители и, соответственно, продавцы не совсем понимают, в чем отличия, Кроме того, продавцы, наряду с CJC-1295 без DAC, пытаясь показать, насколько разнообразен их ассортимент, делают наклейки и продают как отдельный, «новый» продукт Mod GRF (1-29).
Но давайте оставим это на совести продавцов. В следующем номере журнала мы перейдем к новой теме нашего повествования.

Поделиться ссылкой